การออกแบบและสังเคราะห์ยาต้านมะเร็งตัวใหม่ที่เป็นอนุพันธ์เบนโซอิลซัลโฟนามีดออกฤทธิ์โดยยับยั้งการทำงานของเอ็นไซม์โปรตีนไทโรซีนไคเนส

Abstract

โปรตีนไทโรซีนไคเนส (Protein tyrosine kinase, PTK) เป็นเอ็นไซม์ที่มีความสำคัญต่อการแบ่งตัวและเจริญเติบโตของเซลล์ ถ้าเอ็นไซม์ตัวนี้ทำงานมากเกินปกติจะทำให้เซลล์มีการแบ่งตัวและเติบโตมาก ซึ่งเป็นสาเหตุของการเกิดเนื้องอกและพัฒนาเป็นมะเร็งต่อไป การยับยั้งการทำงานของเอ็นไซม์โปรตีนไทโรซีนไคเนสเป็นแนวทางใหม่ที่ใช้ในการหยุดการเจริญเติบโตของเนื้องอกและเซลล์มะเร็ง สารที่ไปยับยั้งการทำงานของเอ็นไซน์ตัวนี้จะมีความจำเพาะเจาะจงต่อเซลล์ที่อัตราการเจริญเติบโตและแบ่งตัวมากผิดปกติเท่านั้น โดยจะมีผลต่อเซลล์ปกติน้อยมาก การพัฒนาสารที่มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอ็นไซม์นี้ ในปัจจุบันยังให้ผลไม่เป็นที่น่าพอใจสารที่แสดงฤทธิ์สูงสุด (IC50 = 54 nm) ในกลุ่มทดลอง ก็มีความเป็นพิษสูงมากเมื่อทดลองในสัตว์ ขณะเดียวกันความคงตัวเมื่อให้เข้าสู่ร่างกายก็มีอยู่ในช่วงระยะเวลาสั้นเกินไป ด้วยเหตุนี้ สาร 1-8 จึงถูกออกแบบขึ้นมาโดยพัฒนามาจากสารดังกล่าวข้างต้นโดยมีวัตถุประสงค์เพื่อค้นคว้ายาใหม่ที่ออกฤทธิ์ด้วยกลไกเดียวกัน ซึ่งจะให้ฤทธิ์ที่ใกล้เคียงกับสารต้นแบบ แต่จะมีความคงตัวมากกว่า และความเป็นพิษก็ควรต่ำกว่าด้วย สาร 1-8 ได้ถูกออกแบบมาตามแนวทางการออกแบบวิธีใหม่ที่อาศัยคอมพิวเตอร์เข้ามาช่วยสร้างและจำลองโครงสร้างสาร สาร 5 ได้ถูกเลือกขึ้นมาเพื่อทำการสังเคราะห์ก่อนตามขั้นตอนวิธีการสังเคราะห์และตรวจสอบเอกลักษณ์โดยคร่าวๆ

Protein tyrosine kinases (PTKs) are important enzymes that mediate signal transduction processes associated with growth and differentiation. These enzymes also play a key role in certain neoplastic processes and have been associated with the etiology of a number of human cancers. This realization of tyrosine kinase activities promote the hypothesis that PTKs blockers can in principle become useful anti-proliferative agents and useful molecular tools to investigate signal transduction of PTKs. Such agents which specifically inhibit the function of PTKs are targets in the development of a new anticancer chemotherapeutics and a number of compounds have been synthesized. Although some of them exhibit high potency (IC50 = 54 nm) against PTKs, they also possess very high toxicity in animal models and instability in vivo. The proposed compounds 1-8 are designed based on an inhibitory tyrosine mimic or analogs attached to a triphosphate mimic or spacer. The structures of these compounds were also generated for molecular modeling studies. Compound 5 was chosen for synthesize. The synthetic methods and identification of this compound were described.